休克的血流动力学治疗：从生理机制到临床思维

作者：刘圣均，程卫，王璐，隆云

单位：中国医学科学院北京协和医院重症医学科

来源：中华重症医学电子杂志2025年第11卷第2期

        休克的目标导向治疗(goal-directed therapy, GDT)在休克复苏早期为重症医师提供了切实可行的治疗目标。然而，临床医师逐渐发现，随着治疗进入维持优化期，参照统一化的治疗方式，可能导致患者出现肺水肿、心律失常、组织灌注不良等意料外的治疗结果。随着对休克血流动力学诊疗的病理生理学认知逐渐加深，有更多的指标及技术可以协助我们对休克进行诊疗。本文聚焦休克血流动力学治疗的进展，探讨如何将理念转变转化为切实可行的临床思维与技术。

一、复苏目标与个体化反应性

        临床医师逐渐认识到在早期复苏实施GDT后，液体管理在优化和维持阶段更需要考虑个体化反应需要。为达到目标中心静脉压（CVP）可能导致静脉淤血、为达到目标中心静脉血氧饱和度（ScvO2）使用的强心药物可能导致心律失常、为达到目标平均动脉压（MAP）可能导致血管活性药物剂量极大，从而造成组织低灌注。因此，基于个体化反应性的复苏目标应运而生。

        人们普遍认为，存在容量反应性的患者不会出现静脉淤血，然而近期有证据支持，容量反应性与静脉淤血可同时存在。智利的一项多中心、前瞻性横断面观察研究，对机械通气且需要升压药物的重症患者同时评估容量反应性和静脉淤血情况。纳入的90例患者中，38%的患者存在容量反应性，而62%的患者对液体没有反应。以CVP和静脉淤血超声（VExUS）作为体循环淤血的证据，以左心室超声收缩期E峰和侧壁e'多普勒比值和肺部超声作为左心淤血的证据来评估静脉淤血情况。结果发现，存在容量反应性和无反应的患者存在1项及2～3项静脉淤血证据的比例均无显著差异（53% vs 57%，P=0.69；15% vs 21%，P=0.4）；存在容量反应性的患者同时存在静脉淤血的比例高达53%。可见，液体耐受性的评估和预防静脉淤血的理念已成为避免液体复苏潜在不良反应的重要抓手：在休克复苏过程中应维持合适的容量状态，不应以无容量反应性作为复苏终点，在复苏的早期阶段，将容量反应性和预防静脉淤血或液体耐受性的概念整合，休克复苏的最终目标是在不增加液体引起的伤害风险的情况下改善组织灌注。

        休克复苏的目的是改善组织灌注，而组织灌注需要血流和压力，当单纯液体复苏无法提供足够的血流时，需要应用强心药物来改善心肌收缩力、提高心输出量。然而，强心药物均存在一定致心律失常作用，心源性休克、脓毒症心肌病时使用强心药物是“疲马加鞭”，会进一步放大强心药物的不良反应。尽管强心药物被广泛使用，但其应用于心源性休克患者后，导致心律失常相关高质量临床研究很少。之前的一项观察性研究通过比较多巴酚丁胺和米力农发现，两者在休克或血流动力学参数的缓解时间上无差异，但多巴酚丁胺组患者窦性心动过速发生率更高（62.9% vs 32.8%）。DOREMI研究是第一项比较多巴酚丁胺和米力农治疗心源性休克的前瞻性随机双盲对照研究，2组患者中需要干预的心律失常发生率均较高，其中米力农组为50%，多巴酚丁胺组为46%；76%为室上性心律失常，主要是房颤，24%为室性心律失常，其中83%为室速，心律失常的发生均与不良预后相关。左西孟旦作为钙离子增敏剂，也是临床常用的强心药，一项法国的前瞻性观察性队列研究发现其房颤发生率为14.1%，但无论是在感染性休克还是左心功能不全患者中均未见其对患者临床结局的影响。汇总诸多研究，在用强心药物治疗心源性休克时，心律失常事件的发生率增加，这些事件与不良的临床结果有关。然而，目前尚不清楚在多大程度上可以将这种风险增加归咎于强心药。因此，强心药物应结合药理机制及血流动力学特点使用，并充分警惕心律失常的发生。

        感染性休克患者应用去甲肾上腺素升压是指南中明确指出的规范性治疗。然而，大剂量去甲肾上腺素可能对患者造成更大的伤害。为改善这一问题，需要从血管活性药物的机制说起。虽然去甲肾上腺素不存在最大剂量，但在剂量很大时［如＞1 μg/（kg·min）］，由于受体逐渐饱和，其在药物动力学剂量-反应曲线上的效率反而会降低，大量去甲肾上腺素可增加心律失常的风险，手指、腹部及心肌可随剂量的增加而缺血，不慎外渗后还可导致皮肤坏死。由于作用于血管张力的平衡代谢通路，如血管升压素受体、血管紧张素受体或一氧化氮调制对血管伸缩效应均有协同作用，因此可以通过应用其他调节血管张力的药物来减少过多（乃至有害）的儿茶酚胺暴露。研究表明，对于分布性休克患者低剂量的血管升压素可降低心房颤动的发生风险（21% vs 29%，RR=0.77，95%CI：0.67～0.88），并可改善患者的肾功能。此外，在高肾素血症患者（反映了血管紧张素Ⅱ缺乏）、脓毒症性AKI患者（与血管紧张素Ⅰ/Ⅱ受体表达降低相关）中使用血管紧张素Ⅱ也被证实与更好的结局相关。早期使用（24 h内）非选择性一氧化氮抑制剂亚甲蓝，可缩短感染性休克患者血管活性药物使用时间以及住ICU和住院时间。实际上，已有相关建议用去甲肾上腺素的剂量阈值来触发其他治疗(如血管升压素或类固醇)的启动。

二、复苏液体的选择

        在个体化反应性的复苏目标明确后，究竟应当使用何种液体进行复苏？随着对液体生理特性的深入研究，休克液体复苏的选择越来越多。如何更好地搭配使用这些液体，已成为重症医学领域关注的问题。白蛋白、等渗液、平衡液等各类液体所具备的特征决定了其使用场景。因此，在2024年欧洲重症学会发表的指南中指出，不同类型的重症患者，其液体复苏的液体选择应基于疾病类型和发病机制进一步考虑。

        早期的生理学认为白蛋白可以更有效地保留在血管内间隙维持渗透压，因此与晶体液相比，白蛋白以1∶3的比例扩大血管内容量。然而众多随机对照试验（RCT）研究未能证明白蛋白在结局指标方面优于晶体液。此外，白蛋白的体积节省作用可能比最初认为的要少，持续时间也更短。在一项双盲RCT的SAFE(0.9% NaCl溶液与白蛋白液评估)研究中, 白蛋白体积与0.9% NaCl溶液体积的比值为1∶1.2～1∶1.6。与此同时, 白蛋白的成本约是等效剂量的等渗盐水的27倍。从临床结局、补液量、经济效益来看, 白蛋白并非是所有重症患者液体复苏的首要选择。

        从机制上来看，Starling经典模型指出经血管液体交换取决于静水压梯度和渗透压梯度之间的平衡。然而，一方面目前研究发现间质间隙蛋白质浓度很高，这削弱了仅由毛细血管和间质渗透压的差异引导液体流动方向的概念。另一方面，糖萼也影响上述渗透压梯度。由糖蛋白骨架、蛋白聚糖以及白蛋白组成的糖萼形成厚达1 μm的内皮表面。内皮的管腔侧，在这个'蛋白质海绵'下方，通过细胞间隙产生向内定向的渗透力。糖萼是对血浆和淋巴液之间液体交换产生抵抗的主要来源。虽然白蛋白输注理论上可以改善血管屏障, 但实验表明在白蛋白浓度＜10 g/L之前, 血管屏障功能良好。因此, 导致血管屏障功能障碍的主因可能不是低蛋白血症, 而是内皮糖萼结构的损伤。高容量、快速晶体液输注、缺血再灌注、炎症、脓毒症、高血糖、外伤和血浆pH值改变均与糖萼损伤有关。因此除晚期肝硬化患者外，建议成年危重症(脓毒症、急性呼吸窘迫综合征)患者使用晶体液而不是白蛋白来扩容。而晚期肝硬化患者的血流动力学变化较为复杂, 其特征主要是内脏血容量增加和相对中心性低血容量。研究表明, 白蛋白可能通过其抗氧化和抗炎作用及其对内源性和外源性毒素的结合特性产生有益作用。因此在治疗肝硬化患者时, 白蛋白用于各种适应证, 包括失代偿期肝硬化、腹水、脑病、感染、肝肾综合征和低白蛋白血症。

        目前在临床诊疗过程中，晶体液有多种选择，等渗盐水（0.9% NaCl溶液）是全世界最常用的晶体液。但是，在补充晶体液时，是否都应使用等渗盐水进行补液？2024年欧洲重症学会发表的指南建议使用平衡液而不是等渗盐水来对成年重症患者（脓毒症、肾损伤）扩容。由于等渗盐水含有相同浓度的钠离子和氯离子浓度（154 mmol/L），快速给予大量等渗盐水可引起高氯血症性代谢性酸中毒。高氯血症与急性肾损伤相关。与等渗盐水相比，平衡液通过用有机阴离子（如乳酸、乙酸盐、葡萄糖酸盐和苹果酸）代替一些氯化物而具有较低的氯化物浓度。此外，平衡液含有钠以外的阳离子（钾、钙和镁）。平衡盐可以减少机体pH值剧烈波动，最大限度地减少外周循环中的溶血和内皮细胞损伤。然而，在创伤性脑损伤患者中建议使用等渗盐水而不是平衡液，主要是由于创伤性脑损伤患者治疗中，输注液体的渗透压至关重要。低液体渗透压与脑水肿的发生有关。等渗盐水的渗透压为308 mOsmol/L，略高于血浆的渗透压。平衡晶体的渗透压各不相同，但它们的渗透压均低于等渗盐水。乳酸林格液（或醋酸盐）渗透压为273 mOsmol/L。研究表明，与等渗盐水相比，使用乳酸林格液复苏的创伤性脑损伤患者的病死率更高。即使是渗透压接近血清渗透压的Plasma Lyte148（渗透压为294 mOsmol/L），也与创伤性脑损伤患者的病死率增加有关。

三、复苏效果预测和评估的新思路

        在当前的临床诊疗中，乳酸、ScvO2等指标常用于评估休克复苏效果。尽管其测定值客观且容易获取，但需反复采集血液且无法做到实时测定。近年来，随着动脉波形分析、基于生理结构建模、人工智能等新方法的发展，越来越多实时、动态的指标，可以用于指导、预测和评估休克的复苏效果。

        基于动脉波形，在脉搏轮廓心排血量技术测定心排血量及相关血流动力学参数基础上，近年来科研人员研发出心脏循环效率（CCE）这一新指标，其与心脏收缩能量做功与心脏全部能量消耗的比值呈正相关。相较于以往的静态指标，CCE表现每一次心跳的动态平衡状态时所有系统/因素的动态交互作用，也表达心血管系统在泵血功能（机械和电效应）、动脉系统、静脉回流和肺循环的同步交互作用中不同能量水平维持动态平衡的能力。研究表明，CCE的数值与左室射血分数呈正相关、与心室动脉偶联呈负相关，因此，可以通过床旁实时测定CCE来判定当前治疗对患者血流动力学的影响。

        基于血压的形成机制与人体脉管系统的组成，Chandrasekhar等的研究提出：微动脉管壁血管平滑肌含量丰富，在生理状态下保持一定的紧张性收缩，其舒缩活动可明显改变血管口径，根据拉普拉斯定律，血管壁张力是腔内压力乘以曲率半径与壁厚之比的函数。当血管运动张力相同时，血管直径减小，相对于腔内压力，促进收缩的主动张力增加。一旦血管活动调节超过局部动脉压力，血管就会塌陷，限制流量。血管塌陷的内腔压力被称为临界闭合压（Pcc）。在克服了血管塌陷的内腔压力后，血流流入下流毛细血管，此时前向压力即为组织灌注压（TPP），其大小是MAP和Pcc的差值，即TPP=MAP-Pcc。Chandrasekhar等分析了美国胸外科医师学会数据库共4899例患者的信息，将短期住院（＜14 d）的患者与长期住院（≥14 d）或住院期间死亡的患者在术后ICU住院的前24 h的MAP和TPP值进行比较发现，短期住院组前24 h TPP显著高于长期住院组（P＜0.0005）。Logistics回归提示TPP＜34 mmHg是重症患者的病死率、平均住院时间和高乳酸血症的独立危险因素。对于TPP临床价值的进一步挖掘，或为揭示脓毒症休克的血管活性药物治疗机制提供新的依据。

        基于临床实际治疗过程中产生的高颗粒度数据，Komorowski等开发了一个名为AI Clinician的计算模型，通过强化学习中的马尔可夫决策过程（MDP）来模拟患者状态和治疗决策的动态变化。作者将患者的临床数据（包括人口统计学信息、生命体征、实验室检查结果等）编码为多维离散时间序列，并将治疗决策（静脉输液和升压药剂量）转化为离散动作。通过策略迭代，模型学习到能够最大化患者90 d生存率的最优治疗策略。研究结果表明，AI Clinician所选择的治疗策略优于人类临床医师的决策。相较于临床医师，AI Clinician能更积极地使用升压药物。在独立验证队列中，当临床医师的实际剂量与AI Clinician建议剂量相符时，患者的病死率最低。

        综上，在休克的血流动力学治疗中，传统理念向精准化、个体化诊疗的深刻转型之势无法阻挡。多糖包被损伤的基础研究导向了液体复苏中关于白蛋白使用的新理念；复苏目标的设定亦从“一刀切”转向基于个体反应的动态平衡；CCE、TPP、强化学习模型等新概念的提出将休克诊疗预测评估从经验驱动时代带入了数据驱动时代。相信在未来，基于人们对休克生理机制认识的不断加深，休克诊疗的临床思维会进一步提升，最终为患者带来更多福祉。

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